Новий підхід у боротьбі з раком: як зменшити ризик рецидиву колоректального раку за допомогою стовбурових клітин

Ключові факти:

• Дослідження припускає, що білок BEX2 регулює “стовбуровість” колоректальних ракових клітин, зменшуючи їх здатність до самовідновлення, поширення та стійкості до лікування.
• Пухлини з нижчими рівнями BEX2 зазвичай демонструють більш агресивні ознаки та пов’язані з гіршою виживаністю без прогресування захворювання.
• BEX2 сприяє розпаду MCL1, пригнічуючи сигнальний шлях Hedgehog, який є ключовим фактором активності ракових стовбурових клітин.

Колоректальний рак є третім найпоширенішим видом раку у світі, але посідає друге місце за смертністю від онкологічних захворювань.

Зростаючі дослідження висвітлюють роль колоректальних ракових стовбурових клітин, що значно ускладнює лікування цього захворювання. Ці “стовбурові” ракові клітини — клітини всередині пухлини, здатні до самовідновлення та диференціації, що призводить до метастазування пухлини, рецидиву та резистентності до терапії.

Певні сигнальні шляхи клітин, ймовірно, відіграють вирішальну роль у підтримці цих ракових стовбурових клітин. Отже, націлювання на ці шляхи може надати життєздатну стратегію для лікування резистентного колоректального раку.

Наразі нове дослідження висвітлює білок, відомий як BEX2, який може порушувати ключовий молекулярний сигнальний шлях.

Отримані дані, опубліковані в Cancer Biology & Medicine, свідчать про те, що цей білок може пригнічувати агресивну, стійку до терапії поведінку цих клітин, відкриваючи можливість для нових терапевтичних підходів, спрямованих на запобігання рецидивам пухлин.

Роль BEX2 у раковій «стовбуровості»

Незважаючи на досягнення в онкологічній терапії, рецидиви залишаються поширеними при колоректальному раку, з показником рецидивів близько 30% після хірургічного втручання. Основною причиною рецидиву є наявність ракових стовбурових клітин, які можуть виживати після лікування та регенерувати пухлини.

Характерними ознаками ракових стовбурових клітин є їхня здатність до самовідновлення, резистентність до препаратів та стимуляція росту пухлини, що робить їх перспективною мішенню для лікування.

Дослідницька група вивчала роль BEX2. Це білок, який має контекстно-залежну роль у розвитку раку, що може варіюватися від функцій-супресорів пухлин до проонкогенної активності.

Результати дослідження припускають, що BEX2 діє як “гальмо” для стовбурової поведінки клітин колоректального раку. Коли рівень BEX2 був низьким, ракові клітини поводилися більш стовбурово. Натомість, високий рівень BEX2 робить клітини чутливими до лікування.

Кетан Танкі, доктор медицини, сертифікований хірург-колопроктолог, який спеціалізується на доброякісних та злоякісних захворюваннях товстої кишки, прямої кишки та заднього проходу в MemorialCare Todd Cancer Institute при Long Beach Medical Center у Лонг-Біч, Каліфорнія, який не брав участі у дослідженні, пояснив, як BEX2 може впливати на поведінку ракових стовбурових клітин.

“BEX2 натискає на гальма шляхів, що дозволяють раковим клітинам повертатися до більш примітивних, агресивних стовбурових станів. Коли рівень BEX2 високий, поведінка ракових клітин більш контрольована. Коли BEX2 низький або відсутній, ракові клітини стають більш схожими на стовбурові: їх важче знищити, вони стають більш інвазивними та більш стійкими до хіміотерапії”, – розповів Танкі.

“BEX2 натискає на гальма шляхів, що дозволяють раковим клітинам повертатися до більш примітивних, агресивних стовбурових станів. Коли рівень BEX2 високий, поведінка ракових клітин більш контрольована. Коли BEX2 низький або відсутній, ракові клітини стають більш схожими на стовбурові: їх важче знищити, вони стають більш інвазивними та більш стійкими до хіміотерапії.”
– Кетан Танкі, доктор медицини

Виявлено ключовий сигнальний шлях

Важливо, що команда також виявила, що BEX2 взаємодіє з іншою молекулою, відомою як MCL1, яка підтримує виживання ракових клітин і часто надмірно експресується при колоректальному раку.

BEX2 сприяє розпаду MCL1, що, у свою чергу, пригнічує активність сигнального шляху Hedgehog, шляху, тісно пов’язаного з підтримкою ракових стовбурових клітин при колоректальному раку.

“BEX2 діє як мітка для MCL1, позначаючи його для знищення, щоб він більше не міг активувати сигнальний шлях Hedgehog (Hh)”, – пояснив Танкі.

“Шлях Hh є прискорювачем росту, який живить агресивні, стовбурові ракові клітини. При колоректальному раку цей шлях є одним з найбільш досліджених факторів резистентності до терапії та рецидивів, тому його вимкнення може трансформувати нашу практику лікування”, – деталізував він.

Коли BEX2 був відсутній, MCL1 ставав більш стабільним, активуючи сигналізацію Hedgehog та посилюючи стовбурові ознаки. Важливо, що блокування MCL1 або сигналізації Hedgehog обертало ці ефекти в експериментальних моделях. Ці висновки були підтверджені аналізом наборів даних пацієнтів, лабораторними експериментами та моделями на мишах.

Зразки пухлин показали, що рівень BEX2 був нижчим у тканинах колоректального раку порівняно з нормальними тканинами, а нижчі рівні асоціювалися з гіршою виживаністю без прогресування захворювання.

У клітинних експериментах видалення BEX2 збільшувало маркери, пов’язані зі стовбуровістю, такі як CD133 та CD44, і робило клітини більш стійкими до хіміотерапевтичних препаратів, таких як оксаліплатин. Дослідження на тваринах додатково підтвердили, що зниження рівня BEX2 призводило до сильнішого росту пухлини.

Що це може означати для майбутніх методів лікування?

Дослідники припускають, що їхні висновки висвітлюють потенційну нову стратегію націлювання на механізми, що підтримують ракові стовбурові клітини, замість того, щоб зосереджуватися виключно на зменшенні розміру пухлин.

“Дані цього дослідження є багатообіцяючими”, – зазначив Танкі. “Вони показують зв’язок між низькою експресією BEX2 та гіршими результатами у пацієнтів [з колоректальним раком], але до використання BEX2 як біомаркера в клінічній практиці нам ще роки. Це вимагатиме великих, стандартизованих досліджень та доказів того, що його вимірювання насправді змінює рішення щодо лікування в значущий спосіб.”

Якщо ці висновки будуть підтверджені в більш масштабних клінічних дослідженнях, BEX2 може слугувати як біомаркером для ідентифікації пухлин високого ризику, так і терапевтичною мішенню для послаблення клітин, відповідальних за рецидиви. Таким чином, потенційні підходи можуть включати відновлення активності BEX2 для дестабілізації MCL1 або інгібування сигналізації Hedgehog.

“Найбільш захоплююче припущення полягає в тому, що пацієнти, пухлини яких демонструють низький рівень BEX2, можуть бути ідентифіковані як такі, що мають вищу активність шляху Hh і належать до групи високого ризику рецидивів та резистентності до хіміотерапії”, – додав Танкі.

“Клініцисти можуть використовувати ці знання для застосування більш агресивного лікування або включення їх у клінічні випробування, спрямовані на шлях Hedgehog”, – запропонував він.

Оскільки вважається, що ракові стовбурові клітини є основою резистентності до лікування та рецидивів захворювання, націлювання на них стає все більш важливим напрямком досліджень.

Хоча поточні висновки ще знаходяться на ранній стадії, вони дають більш чітке уявлення про те, як регулюються стовбурові клітини при колоректальному раку та як їх можна пригнічувати.

За матеріалами: www.medicalnewstoday.com